Pochází sice z Blatimoru, ale vyrostl spíše v Richmondu a Seattlu, až se v roce 1997 přestěhoval s matkou do Los Angeles, aby se mohl věnovat herectví. Už před tím navštěvoval Charles Wright Academy v Tacomě a Seattle Children’s Theater.
Začínal jako dabér postav v počítačových hrách, až se objevil v episodní roli seriálu Will a Grace. Velká příležitost se nabídla v seriálu Mladí a neklidní, za roli v něm získal cenu Young Artist Award. Následovalo pár dalších hlavních rolí, ale seriály se nikdy nedožily 2. sezóny. V roce 2006 si zahrál ve filmu John Tucker musí zemřít a Drive Thru, kde se poprvé potkal s Leighton Meester. Zopakoval si to podruhé, když získal roli Dana. Kromě slávy mu to přineslo lásku. Vztah ze seriálu přenesly spřízněné duše Serena a Dan i do reality. Jejich vztah bez problémů stále trvá, ačkoliv se nedávno drbalo, že se Blake věnuje i jinému kolegovi, Chaci Crawfordovi.
V roce 2008 veřejně podpořil Baracka Obamu při prezidentských volbách, s Blake Lively dokonce natočili sérii reklam jako součást jeho kampaně.
Loni byl nominován za roli Dana na Teen Choice Award a letos si to zopakoval, uvidíme,zda ji promění.
Tento rok ho můžeme vidět v americké komedii Easy A o dívce, která předstírá promiskuitu, aby si vydělala, ale popudí proti sobě komunitu sexuálních abstinentů. Penn hraje kluka, který se jí zalíbí.

Filmografie:
1999 – Will & Grace (Todd)
2000 – Daddio (Todd)
Býk (Zack)
The Brothers Garcia (Eddie Bauer)
2001 – Mladí a neklidní (Phillip Chancellor IV) – až 2002
The Fluffer (mladý Sean)
2002 – What I Like About You (Jake Wood)
Do over (Joel Larsen)
2003 – Zóna soumraku (Jace Malone)
2004 – Debating Robert Lee
The Mountain (Sam Tunney) – až 2005
2006 – John Tucker musí umřít (Scott Tucker)
The Bedford Diaries (Owen Gregory)
Drive Thru (Van)
2007 – Gossip Girl (Dan Humphrey) – stále
2008 – Navěky silný (Lars)
2009 – Otčím (Michael Harding)
2010 – Easy A (Woodchuck Todd)
Margin Call